本发明涉及式I化合物1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙基酮的制备方法，及其可作为抗精神病和/或镇痛药物的用途。
1.一种制备式I化合物1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙基酮的方法，其特征为：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>a)在由一种或几种惰性溶剂中，碱性试剂存在下，将4-羟基-3-甲氧基苯乙酮与式II化合物在一定温度下反应生成1-[4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮；b)分离得到基本纯的式III化合物；c)在由一种或几种惰性溶剂中，在碱金属碳酸盐存在下，式III化合物与6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑盐酸盐在一定温度和活化剂对甲苯磺酰氯下反应生成式I目标化合物；ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中R为-OH，X为Cl、Br、I。
2.根据权利要求1所述的方法，其所述的惰性溶剂是甲苯、乙腈、丙酮、丁醇，N，N-二甲基甲酰胺一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)的反应温度为25℃-55℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)的反应温度为40℃-50℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其中c)步骤所述碱金属碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c)的反应温度为50℃-140℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c)的反应温度为80℃-90℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征是：式II化合物优选1-氯丙醇。技术领域
本发明涉及合成伊潘立酮的新方法：即1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙基酮的制备方法，及其可作为抗精神病和/或镇痛药物的用途。
背景技术
服用精神抑制药物治疗精神分裂症患者是十分普遍的，这类药物如氟哌啶醇，硫苯酰胺等在控制精神分裂症已获成功，但无法治愈精神病患者。并且部分精神抑制药物会产生不良副反应，例如，使患者产生椎体束外症，体重增加，血压降低等副作用。因此在抗精神病药物的领域中有必要设法使药物几乎没有或较少出现这些常见副作用的严重症状。伊潘立酮为取代的N-(芳氧烷基)杂芳基哌啶类衍生物，是最新开发的治疗精神分裂症以及精神分裂症带来的情感紊乱等症状的药物。伊潘立酮是5-羟色胺、多巴胺D2受体的拮抗剂，与目前使用的抗精神病药物比较，短期、长期的安全试验结果显示其副作用少，并且该药物还对缓解疼痛具有一定的疗效，是一种安全有效的抗精神病药物。随着社会现代化进程的不断加快，人们承受的社会压力、心里压力越来越大，我国精神疾病患者的数量在不断的增加，因此开发伊潘立酮将会带来较好的经济效益和社会效益，其化学结构式如式(I)所示：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>式(III)所示化合物为合成伊潘立酮的重要中间体，美国专利US4366162中报道了合成化合物(III)的常规方法，如下式所示：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>该方法通过4-羟基-3-甲氧基苯乙酮和1-溴-3-氯丙烷在碳酸钾存在下，合成式(III)即1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮。但由于上式中采用了式(II)1-溴-3-氯丙烷为原料，反应过程中有副产物生成，导致产品的后处理及纯化较为困难。后处理需要在高真空下(10mmHg)减压蒸馏得到目标化合物，操作可控性差、工业上很难实现，成本高。欧洲专利EP0402644中已经描述了式(I)的制备方法，其路线如下：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>该方法用N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，碳酸钾为催化剂，在90℃左右反应16h合成式I化合物，反应时间过长，增加了操作难度，提高了反应成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强、成本较低的伊潘立酮的制备方法。如前所述，公开报道的伊潘立酮制备方法主要见于专利US4366162和专利EP0402644中报道的方法。但是，按照该方法在合成中间体III化合物时容易产生副产物。其主要原因是1-氯-溴丙烷在和4-羟基-3-甲氧基苯乙酮反应时，两个卤原子的都可能参加反应。同时可以和两分子的4-羟基-3-甲氧基苯乙酮反应，导致副产物的产生。而且副产物混杂于产品中难于分离，必须采用减压蒸馏的方法。从而加大了制备式I的难度，增加了成本。在已公开的关于伊潘立酮制备方法的报道中，没有有效解决上述问题的方法。本发明在大量实验的基础上提供了一种有效的避免上述复杂操作的实验方法，并且采用相对廉价、低毒性的1-氯丙醇代替了1-溴-3-氯丙烷。我们在实验中发现，如果式II化合物中两个取代基不全为卤原子时，例如1-氯丙醇代替上述反应中的1-氯-3-溴丙烷，两个取代基反应活性不同，羟基不易被取代。通过控制反应条件可以只和一分子的4-羟基-3-甲氧基苯乙酮反应，而不产生副产物。因此，本发明通过控制式III中间体合成中的反应条件来控制其副产物的生成，得到较为纯净的反应体系。后处理过程采用石油醚打浆即可分离出基本纯的III化合物中间体。而第二步和6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑盐酸盐合成式I化合物时，采用对甲苯磺酰氯活化羟基，使羟基位的活性大大增加，不但能使反应有效正向进行，也可将反应时间控制在3-5小时，大大缩短了反应时间。该过程中反应可控性强，简化了后处理方法，提高了收率，降低成本，适合工业化生产。本发明的一般操作过程为：首先将式II化合物，优选1-氯丙醇，溶于由一种或几种惰性溶剂中。例如丙酮、丁酮、N，N二甲基甲酰胺、甲苯等，优选为丙酮做溶剂。加入碱性试剂，例如氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、优选碳酸钾。在一定的反应温度下搅拌混合均匀，反应温度可以为25℃至55℃，优选40℃至50℃。然后在该温度下，将式II化合物溶于一定体积的上述溶剂，将该混合物缓慢滴加到上述反应液中。继续回流反应3～5小时。反应完毕，分离得到较纯的式III化合物。将上述提到的式III化合物和6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑盐酸盐混合于由一种或几种惰性溶剂中，例如丙酮、丁酮、N，N二甲基甲酰胺、甲苯等，优选N，N二甲基甲酰胺。加入碱金属碳酸盐，例如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等。优选碳酸钾，升温至一定温度，该温度可以为50℃至140℃。优选为80℃至90℃条件下，搅拌反应2-5小时。反应完毕，经处理得到目标产物式I化合物。采用本发明的方法，可以有效防止在合成式III化合物时副产物的生成，避免了减压蒸馏操作；在合成式I化合物是加入对甲苯磺酰氯活化，缩短了反应时间，使整个反应过程高效可控，经济地规模化生产。本发明的特征是，反应的收率较高、可控性强、生产周期短、产品的纯度高、成本较低。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。实施例1将4-羟基-3-甲氧基苯乙酮(88.0g，0.53mole)，K₂CO₃(69.1g，0.5mol)加入到375ml丙酮溶液中，加热至反应回流。回流30分钟后，向反应液中滴加1-氯丙醇(66.1g，0.70mol)和丙酮(75ml)的混合液。搅拌均匀，50℃保温反应5小时。反应结束后，滤出固体，浓缩滤液，剩余的油状液体用石油醚打浆，得到110g(93％)类白色固体，为纯净的1-[4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮m.p.161-163℃。实施例2将对甲苯磺酰氯(3.8g，0.02mol)与二甲基甲酰胺(10ml)组成的混合液滴加到1-[4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮(5.3g，0.022mol)及二甲基甲酰胺(60ml)组成的混合体系中，常温搅拌30分钟，加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑盐酸盐(5.1g，0.02mol)，K₂CO₃(5.2g，0.04mol)，90℃保温反应3小时。将混合物倾入水中，用乙酸乙酯对其进行提取，乙酸乙酯层用水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩，得到一褐色固体。用乙醇重结晶，得7.0g(82％)1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙基酮，其为灰棕色固体，m.p.118-120℃。核磁分析：¹Hxa0NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ6.85-7.20(m，3H)，3.90-4.02(t，2H)，3.70-3.75(s，2H)，3.48-3.59(t，2H)，2.51-2.63(s，3H)，2.03-1.99(s，1H)，1.82-1.91(m，2H).¹³Cxa0NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ198.8，150.0，147.2，128.6，121.0，112.5，112.2，62.8，58.5，51.1，33.0，28.8.元素分析：理论值(C₁₂H₁₆O₄)：64.27％Cxa0xa07.19％H实测值xa0xa0xa0xa064.15％Cxa0xa0xa07.12％H实施例3将对甲苯磺酰氯(3.8g，0.02mol)与甲苯(10ml)组成的混合液滴加到1-[4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮(5.3g，0.022mol)及甲苯(60ml)组成的混合体系中，常温搅拌30分钟，加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑盐酸盐(5.1g，0.02mol)，K₂CO₃(5.2g，0.04mol)，90℃下加热搅拌3小时。将混合物倾入水中，用乙酸乙酯对其进行提取，乙酸乙酯层用水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩，得到一褐色固体。用乙醇重结晶，得6.8g(80％)1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙基酮，其为灰棕色固体，m.p118-120℃。